ASCO 技术专家组关于芳香化酶抑制剂
辅助治疗乳癌的 2004 共识

对于激素受体阳性的早期可手术乳癌，辅助性三苯氧胺治疗显著延长了患者的无病生存期和总生存期，长期以来一直视为乳癌辅助性内分泌治疗的唯一标准选择。 2001 年美国圣安东尼奥乳癌大会， ATAC 试验的初步结果标志着芳香化酶抑制剂向三苯氧胺传统地位的强力挑战。为了及时更新该领域的最新研究成果，从 2002 年起 ASCO 乳腺癌技术评估委员会，每年对芳香化酶抑制剂辅助治疗乳癌的试验研究资料进行评估，并把结果公布发表，以指导临床实践研究。
本次乳癌技术评估委员会成员均为该领域的学术权威，具体包括美国 Dana-Faber 肿瘤研究所的 Winter 博士和 Burstein 博士、 Memorial Sloan-kettering 肿瘤中心的 Hudis 博士、 Fox Chase 肿瘤中心的 Goldstein 博士、 Mayo Clinic 的 Ingle 博士等 22 位乳癌资深临床专家。专家组首先对来自 MEDLINE 、专业专题会议、医药制造公司等传媒的大量试验研究资料进行分析，确定了两个备受业界关注的讨论主题，其一，是否有足够证据支持芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺用于受体阳性绝经后乳癌的辅助性内分泌治疗；其二，是否有足够证据支持三苯氧胺服用 5 年或更少时间后，可切换应用芳香化酶抑制剂。通过充分分析论证，本次乳癌技术评估委员会达成了以下基本共识，还对热点问题进行了重点解释，并对该领域存在的问题和研究方向进行了勾画。本次 2004 年共识的出炉，无疑对临床科学、合理地应用芳香化酶抑制剂起到规范和指导作用。借此摘录总结，以飨同仁。
一、    芳香化酶抑制剂的解救治疗试验研究
阿那曲唑、来曲唑两种非甾体类芳香化酶抑制剂，通过抑制绝经后患者的雌激素合成，降低体内的雌激素水平，以治疗绝经后激素受体阳性的乳腺癌。已有的大量研究均显示阿那曲唑、来曲唑治疗晚期转移性乳癌，可获得等同或优于三苯氧胺的临床疗效。籍此上述两种药物均已通过了美国 FDA 注册，用于激素受体阳性的转移性乳癌的一、二线解救治疗。尽管有研究显示来曲唑较阿那曲唑，抑制雌激素合成的程度更强，但与临床疗效并不一致。一项非双盲的随机对照研究发现，两药治疗受体阳性的绝经后转移性乳癌，尽管来曲唑可获得更高的临床缓解率，但在肿瘤进展时间（ TTP ）、总生存期以及临床获益率方面，两药并未显示出统计学的差异。
依希美坦是一种甾体类芳香化酶失活剂，也已获得美国 FDA 注册，用于治疗抗雌激素治疗失败或肿瘤进展的受体阳性转移性乳癌。已进行的随机对照、临床Ⅲ期研究还发现，依希美坦一线解救治疗受体阳性的绝经后转移性乳癌，显著延长了患者的肿瘤无进展时间，疗效也优于三苯氧胺。关于依希美坦和其它第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑的疗效比较，一直也令人关注。一项随机对照研究，比较了依希美坦和阿那曲唑解救治疗伴发内脏转移的受体阳性绝经后转移性乳癌，结果未显示两者在临床疗效上的差异。尽管临床前研究显示甾体类药物较非甾体类药物可能有着不同的毒性表现，但到目前为止还未得到临床研究的证实。
二、 芳香化酶抑制剂辅助治疗的试验研究
芳香化酶抑制剂开始进行辅助治疗的临床试验，无疑来源于前面解救治疗的成功启示。目前主要有四项随机对照研究，评价了第三代芳香化酶抑制剂在受体阳性的绝经后乳癌辅助治疗中的地位。具体包括 ATAC 试验、 ITA 试验、 IES 试验和 MA-17 试验（见表 1 ）。其中 ITA 试验研究样本小于其它三项，研究结果还未完整报道。此外，还有几项样本量小于 400 例的随机研究，也进行了这方面的有限探讨。
ATAC 试验为一项随机、对照、双盲研究，共包括 9366 例受体阳性的绝经后乳癌患者入组，比较了阿那曲唑、三苯氧胺、阿那曲唑＋三苯氧胺三组之间的疗效差别。中位随诊 47 个月后，结果显示阿那曲唑较三苯氧胺显著降低了乳癌相关事件的发生率，提高了患者的无病生存率。
IES 试验是在患者接受 2-3 年三苯氧胺后，随机分组，一组继续服用三苯氧胺到 5 年，一组继续接受依希美坦治疗，至 5 年。共有 4742 例患者入组，中位随诊期为 30.6 个月，结果证明依希美坦较三苯氧胺，显著降低了肿瘤局部复发率、对侧乳癌发生率以及肿瘤相关死亡率。
MA-17 试验是在完成 5 年三苯氧胺治疗后，对肿瘤未复发转移的患者随机分组，一组改为来曲唑治疗 5 年，一组服用安慰剂随诊 5 年。共 5187 例患者入组，中位随诊 2.4 年后，该试验被数据安全监测局终止，因为研究证明来曲唑组显著降低了患者的乳癌相关事件发生。最新报道的试验结果显示，继续服用来曲唑，还可显著延长淋巴结阳性患者的无病生存期和总生存期。
尽管目前还没有研究显示芳香化酶抑制剂和三苯氧胺对患者生活质量的影响，但一般认为无病生存期的提高，随着随诊期的延长，多会转化为总生存期的优势。在期待更多成熟研究结论的同时，不少专家和病人已经开始选择第三代芳香化酶抑制剂，作为辅助内分泌治疗的一线用药或作为三苯氧胺的后续用药。

表 1 4 项第三代芳香化酶抑制剂辅助治疗的前瞻性临床Ⅲ期研究结果
研究设计 入组病例数 中位随诊时间 ( 月 ) 主要研究结论
ATAC 双盲 9366 33.3 1) 阿那曲唑组、三苯氧胺组肿瘤
阿那曲唑 复发的危险比为 0.82 （ p=0.014 ） ;
三苯氧胺 2) 阿那曲唑组、三苯氧胺组肿瘤
阿那曲唑＋三苯氧胺 复发事件分别为 413 、 472 例；
3) 阿那曲唑组、三苯氧胺组肿瘤远处转移数分别为 196 、 223 例。
ITA 开放研究 426 24 1) 阿那曲唑组、三苯氧胺组肿瘤复
患者完成 2-3 年三苯氧胺 发的危险比为为 0.36 （ p=0.006 ） ;
后无病生存 2) 阿那曲唑组、三苯氧胺组肿瘤
复发事件分别为 10 、 26 例。
IES 双盲 4742 30.6 1) 依西美坦组、三苯氧胺组肿瘤
患者完成 2-3 年三苯氧胺 复发危险比为 0.82 （ p=0.014 ） ;