化酶抑制剂的治疗时限进行评价。 NSABP B33( 依希美坦 ) 和 MA-17 （来曲唑）两个随机对照研究项目，将在芳香化酶抑制剂继续用到 6-10 年后，继续应用该药到 11-15 年，并和安慰剂进行比较，以评价芳香化酶抑制剂辅助应用的合理时限。
（ 6 ）有无研究支持辅助性芳香化酶抑制剂后序贯应用三苯氧胺？
临床前动物模型实验发现，在雌激素水平较高时，三苯氧胺主要表现为拮抗效应，而在雌激素水平长期较低时，三苯氧胺可获得一种适应性的高敏状态。上述研究结果促使人们产生这样的假设，在芳香化酶抑制剂后应用三苯氧胺是否疗效更好。
但目前为止还缺乏证据来支持先芳香化酶抑制剂、后三苯氧胺的序贯辅助治疗方案。 BIG198 试验正在进行这方面的研究，是在 2 年来曲唑后，序贯应用三苯氧胺 3 年，目前试验已进行到切换用药阶段。因此，现阶段除了临床试验，先芳香化酶抑制剂、后三苯氧胺的治疗选择还不推荐，除非患者出现无法耐受的芳香化酶抑制剂的毒性反应。
尽管目前还缺乏辅助性芳香化酶抑制剂、三苯氧胺序贯用药的研究报道，但先前已有不少解救治疗相关的研究报道。一项多中心随机、双盲、交叉研究显示，三苯氧胺、阿那曲唑不同序贯用药方案的肿瘤进展时间近似，先阿那曲唑后三苯氧胺组的中位肿瘤进展时间为 6.7 个月，先三苯氧胺后阿那曲唑的肿瘤中位进展时间为 5.7 个月。 Thurlimann 等进行的相似研究，也显示上述两种序贯方案的疗效近似。综合来看，先芳香化酶抑制剂后三苯氧胺治疗方案的疗效，还需要更深入研究的评价。
（ 7 ）芳香化酶抑制剂可否用于受体阴性乳癌？
目前几乎所有的试验研究均支持芳香化酶抑制剂用于激素受体阳性的绝经后乳癌，芳香化酶抑制剂辅助治疗激素受体阴性的绝经后乳癌患者，尚未见研究报道。因此对于激素受体阴性的绝经后乳癌患者，辅助性芳香化酶抑制剂治疗不宜采用。专家组认为由于不同检测单位之间，激素受体检测技术存在一定差异，假阴性结果的确存在，因此提高检测技术的准确性和评价指标的标准化，应是一项非常迫切需要解决的问题。
（ 8 ）芳香化酶抑制剂用于化疗引起的闭经乳癌是否合理？
化疗常常导致绝经前期患者出现闭经，这主要决定于化疗方案组成和患者的年龄。但已有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗相关的闭经患者，其雌二醇水平仍处于绝经前水平。早期研究发现第一、二代的芳香化酶抑制剂，很难充分抑制外周血雌激素水平，至于第三代芳香化酶抑制剂，目前也未见其完全抑制外周血雌激素水平的报道。需要特别强调的是，新近研究发现当芳香化酶抑制剂，用于抑制绝经前患者的雌激素合成时，会反馈性引起患者促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑 3-7 天，就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的 22 例患者中， 4 例出现意外妊娠。由此可见，对于绝经前患者单独应用芳香化酶抑制剂的确存在着许多不妥因素。因此目前普遍观点认为芳香化酶抑制剂不能单独用于绝经前乳癌患者。
ATAC 试验允许化疗导致闭经时间超过 12 月，并且促卵泡生成素水平处于绝经水平的患者入组。由于这些患者在研究组中数量较少，所以未得到这方面令人信服的研究结论。
（ 9 ）对于绝经前患者，芳香化酶抑制剂联合 LHRH 类似物或卵巢切除去势是否合理？
目前还没有关于芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制一线辅助治疗乳癌的临床研究报告。已有的研究提示第三代非甾体类芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林，可显著降低绝经前乳癌患者的雌二醇、雌酮、雌酮－硫酸酯的水平。临床研究还显示芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制解救治疗绝经前的转移性乳癌，可获得突出的治疗效果。目前大量前瞻性随机研究正在评价，芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制，辅助治疗绝经前受体阳性乳癌的临床疗效，最终结果尚在期待中。
（ 10 ）芳香化酶抑制剂治疗相关的肌肉骨骼毒性反应，我们了解多少？
芳香化酶抑制剂导致的雌激素合成减少，常常引起骨质疏松和骨折发生的危险度升高。在已进行的辅助内分泌治疗试验中，三种芳香化酶抑制剂引起的骨折发生率均高于三苯氧胺和安慰剂。其中在阿那曲唑试验中，两年后阿那曲唑组骨折的年发生率较三苯氧胺组高 60% 。 Goss 等的研究显示来曲唑、安慰剂的发生率发表为为 3.6% 、 2.9% （ p=0.24 ）； Coombes 等的研究显示依希美坦、三苯氧胺的发生率发表为 3.1% 、 2.3%(p=0.08) ； Baum 等的研究显示阿那曲唑、三苯氧胺的发生率分别为 7.1% 、 4.4%(p<0.001) 。 IES 和 MA-17 研究还发现三苯氧胺后再应用芳香化酶抑制剂，骨折的发生率似乎较低，但依希美坦和来曲唑试验较短的随诊期，又使得这种解释还不够充分。还有略感遗憾的是，三项试验在研究计划里都没有包含骨折危险度的基线评价和进行骨密度的基线检测。不过后期试验已开始对骨密度进行连续评价，这将会提供许多重要的信息资料。此外，还需特别注意的是甾体类芳香化酶抑制剂依希美坦对骨代谢的影响。临床前研究提示依希美坦很少产生骨代谢的异常，已进行的随机研究也显示依希美坦导致的骨矿物质密度下降稍微高于对照组，因此进一步的深入评价，以及与其它芳香化酶抑制剂的比较很有必要。
对于芳香化酶抑制剂导致的骨丢失，目前推荐应用双磷酸盐进行预防和治疗。已有的临床试验证明通过静脉或口服双磷酸盐，可有效维持芳香化酶抑制剂治疗期间的骨密度。 ASCO 制订的关于双磷酸盐的应用指南，也建议对于接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳癌患者，在对骨密度进行充分评价基础上，可选择应用双磷酸盐。目前对于接受辅助性芳香化酶抑制剂治疗的早期乳癌，辅助性双磷酸盐治疗已成为标准治疗。
在 ATAC 试验中，肌肉骨骼失调发生率，阿那曲唑组为 28% ，三苯氧胺组为 22%(p<0.001) ；在 IES 试验中，关节痛发生率，依希美坦组为 5.4% ，三苯氧胺组为 3.6%(p=0.01) ；在 MA-17 试验中，关节痛发生率，来曲唑组为 21% ，安慰剂组为 17%(p<0.001) ，肌肉痛发生率，来曲唑为 12% ，安慰剂为 9%(p<0.001) 。综合治疗来看，关节痛和肌肉痛的发生率，芳香化酶抑制剂稍高于三苯氧胺和安慰剂。
（ 11 ）芳香化酶抑制剂相关的血管栓塞、子宫内膜癌发生率如何？
与三苯氧胺比较，芳香化酶抑制剂很少出现子宫内膜癌、静脉和动脉栓塞、中风等治疗相关的严重不良事件。虽然三苯氧胺降低了患者血液中的胆固醇水平，但其能否降低心血管病的发生率，目前尚未得到证实。芳香化酶抑制剂对心血管疾病、冠心病发生的影响一直令人关注，已有的研究发现阿那曲唑和来曲唑引起的心血管疾病发生率，明显高于三苯氧胺，尽管未达到统计学差异，但显然非常值得追踪评价。
（ 12 ）芳香化酶抑制剂对患者生活质量和性功能的影响如何？
关于芳香化酶抑制剂对生活质量影响的评价资料较少，已有的研究显示阿那曲唑与三苯氧胺对患者生